Учёные перестроили карту регуляторных T‑лимфоцитов в опухолях и приступили к клинической проверке нацеленой терапии
Исследование, проведённое в IRCCS Istituto Clinico Humanitas под руководством Энрико Луджи и опубликованное в Nature Communications, детально восстановило идентичность, функции и взаимоотношения регуляторных T‑клеток (Treg) в микроокружении солидных опухолей. Эти клетки, необходимые для поддержания иммунной толерантности к собственным тканям, в опухолевом контексте могут подавлять противоопухолевый иммунитет и способствовать прогрессированию болезни. Работа открывает путь к созданию целевых терапевтических подходов, призванных усилить эффективность иммунотерапии.
Группа исследователей проанализировала Treg, выделенные из девяти типов солидных опухолей, используя сочетание современных методов: секвенирование РНК на уровне одиночных клеток, спектральную проточную цитометрию и анализ T‑клеточного рецептора (TCR). В результате была обнаружена общая молекулярная сигнатура из 88 генов, характерная для Treg, выявлена однако и выраженная молекулярная гетерогенность: внутри опухолевого популяционного пула существуют по крайней мере четыре разных субпопуляции, отличающиеся по молекулярным признакам, функциональной активности, распределению в тканях и степени иммуносупрессии.
Авторы подчёркивают, что Treg внутри опухоли не являются однородной массой. Установлено наличие отдельных состояний активности и дифференцировки, что указывает на возможное выполнение разными субпопуляциями различных ролей в микросреде опухоли. Для восстановления возможных родственных связей между субпопуляциями исследователи применили анализ TCR на уровне одиночной клетки, рассматривая последовательности как «молекулярные фамилии» — это позволило отнести клетки к тем же клональным линиям и проследить их происхождение и миграционные связи.
Особое внимание в работе уделено подмножеству Treg, экспрессирующих маркер CCR8. Анализ показал, что CCR8‑положительные Treg не просто происходят от прочих опухолевых Treg, их происхождение и динамика более сложны: эти клетки находятся в тесной отношении с лимфоузлами, дренирующими опухоль — обычным местом возникновения метастазов. Такая связь указывает на то, что CCR8+ Treg могут играть особую роль в формировании иммуносупрессивной среды, способствующей распространению опухоли.
Выявленные особенности CCR8+ Treg имеют прикладное значение. Идентификация опухоль‑ассоциированных признаков Treg создаёт предпосылки для разработки препаратов, избирательно направленных против этих клеток, при этом сохраняя регуляторные клетки в здоровых тканях и минимизируя системные нарушения иммунного контроля. В качестве перспективной мишени обозначен именно CCR8.
На основании этих биологических данных в Humanitas инициирована трансляционная клиническая проба. Она предусматривает применение экспериментального моноклонального антитела против CCR8 в комбинации со стандартной иммунотерапией у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Испытание, части́чно поддерживаемое Фондом Humanitas для исследований, будет нацелено прежде всего на поиск биомаркеров ответа и механизмов резистентности к терапии. На образцах, полученных от участников, планируются глубокие молекулярные исследования с целью понять, как вмешательство изменяет микросреду опухоли и какие биологические признаки связаны с клиническим эффектом.
Координацию клинического исследования возглавит профессор Маттео Симонелли; в работе также участвовали хирурги, онкологи и исследователи Humanitas, задействованные в развитии новых лекарственных стратегий и в нейро‑онкологии, а также специалисты по торакальной хирургии и медицинской онкологии.
Переход от молекулярной характеристики клеток в лаборатории к оценке терапевтической стратегии у пациентов иллюстрирует пример прикладной трансляционной науки: понимание регуляторных механизмов микросреды опухоли превращается в основу для разработки новых лечебных подходов. В целом исследование расширяет представление о гетерогенности опухоль‑ассоциированных Treg и их взаимодействиях с другими T‑клеточными популяциями, подчеркивая сложность и динамичность этого компартмента и усиливая интерес к все более селективным стратегиям иммунотерапии.
