Обнаружение новой молекулы MWAC-3634, блокирующей вирус Эбола
Ученые объявили об обнаружении новой небольшой экспериментальной молекулы под обозначением MWAC-3634, которая блокирует проникновение вируса Эбола, стабилизируя его белок входа, и по активности превосходит ранее описанные ингибиторы не менее чем в сто раз. Сообщается, что в тестах против аутентичного вируса Эбола MWAC-3634 ингибировала инфекцию с IC50 равной 0,65 нМ и при этом не проявляла заметной цитотоксичности в использованных экспериментальных условиях.
В доклинической модели пероральное лечение существенно повышало выживаемость, снижало клинические проявления заболевания и уменьшало титры вируса. Команду исследователей возглавляли Университет Миннесоты с первым автором Фан Бу и старшим автором Фанг Ли, профессором фармакологии в медицинской школе Университета Миннесоты и содиректором Центра открытия противовирусных препаратов Среднего Запада. В исследовании также участвовали Baylor College of Medicine, Boston University и Scripps Institute Университета Флориды. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Авторы отмечают, что механизм действия MWAC-3634 отличается от механизма ранее характеризованных малых молекул, направленных против белка входа вируса Эбола. Предыдущие соединения дестабилизировали белок входа, тогда как MWAC-3634 его стабилизирует, препятствуя конформационным изменениям, необходимым вирусу для слияния с клеточной мембраной и входа в клетку. «Это соединение действует противоположно по отношению к изученным ранее ингибиторам входа Эболы», — пояснил Фанг Ли. «Предыдущие соединения дестабилизировали белок входа. MWAC-3634 стабилизирует его, фактически «запирая» белок, чтобы вирус не мог совершить необходимые для проникновения в клетку изменения. Это открывает новую стратегию блокирования инфекции».
Для поиска соединения исследователи применили технологию DNA-Encoded Chemistry Technology, провели скрининг примерно 4,73 миллиарда молекул непосредственно против белка входа вируса Эбола и выделили перспективную химическую «стартовую точку». «Библиотеки, кодированные ДНК, позволяют нам изучать миллиарды молекул в рамках одной кампании по открытию лекарств», — отметил Сринивас Чамакури, помощник директора Центра открытия лекарств при департаменте патологии Baylor College of Medicine.
Стереохимический анализ первоначально найденного соединения позволил выделить MWAC-3634 как наиболее активную из близкородственных форм. «Начальный результат был лишь отправной точкой», — сказал Питер Доса, научный сотрудник-профессор фармацевтической химии Университета Миннесоты. «Исходное соединение было смесью тесно родственных форм. Выделив наиболее активную форму, мы существенно повысили его мощность».
Высокорасрешающая структурная экспертиза показала, что MWAC-3634 располагается в «кармане» белка входа Эболы и удерживает его в стабильном состоянии. В норме этот белок должен изменить конформацию, чтобы вирус слился с клеткой-хозяином; блокируя такую перестройку, соединение препятствует одному из ранних этапов инфекции. «Структура позволила нам точно увидеть, где связывается MWAC-3634 и как он стабилизирует белок входа Эболы», — отметил Ли. «Это молекулярное представление помогает объяснить высокую активность соединения и дает модель для проектирования улучшенных версий».
В доклинических исследованиях молекула продемонстрировала также пероральную биодоступность на уровне 69% относительно внутривенной доставки. Представители команды считают особенно обнадеживающим тот факт, что наблюдаемая защита достигалась при пероральном применении. Вместе с тем ученые подчеркивают, что MWAC-3634 остается ранним кандидатом: потребуются дополнительные разработки и испытания, прежде чем станет возможным оценить его безопасность и эффективность у людей.
